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Posaconazolo: prima scelta per la profilasi delle micosi invasive
Le micosi invasive sono frequente causa di morbidità e mortalità in pazienti neutropenici immunosoppressi sia per chemioterapia che per trapianto di midollo. L'incidenza di aspergillosi in chi ha subito un trapianto di midollo varia dal 3 al 14%, mentre quella di tutte le micosi invasive arriva fino al 39% nei portatori di malattia cronica del trapianto contro l'ospite. Può quindi essere utile una profilassi farmacologica, anche se non è ancora codificato né che farmaco somministrare, né per quanti giorni. Il fluconazolo è efficace per prevenire le candidosi, ma non ha efficacia sull'Aspergillus. L'itraconazolo ha buona efficacia anche sull'Aspergillus in vitro, ma in vivo la sua biodisponibilità è limitata da un assorbimento incerto del farmaco preso per os.
L'arrivo di un nuovo azolo, il posaconazolo (Noxafil, Schering Plough, sospensione orale), attivo anche su Aspergillus, Zigomiceti e Fusarium, ben tollerato e dotato di buona biodisponibilità sembra poter essere il farmaco ideale per una efficace profilassi. Mancava però la dimostrazione basata sull'evidenza, che ora ci viene fornita da 2 trials pubblicati contemporaneamente sul NEJM.
Malattia del trapianto contro l'ospite
Un trial policentrico internazionale doppio cieco (1) ha confrontato posaconazolo e fluconazolo in 600 pazienti affetti da malattia del trapianto (di midollo) contro l'ospite, randomizzati come segue:
- 301 pazienti assunsero posaconazolo 200 mg x 3/die per os
- 299 pazienti assunsero fluconazolo 400 mg/die
L'end point primario era l'incidenza di una invasione fungina dimostrata o probabile.
La profilassi fu continuata per 16 settimane, o finché veniva raggiunto un end point previsto dal protocollo, vale a dire una micosi che comportava altra terapia antifungina, o un evento avverso che comportava la sospensione del farmaco, o l'exitus.
Risultati
Per quanto riguardava la profilassi delle micosi in genere, i due farmaci si equivalsero (incidenza di micosi 5,3% nel gruppo posaconazolo, 9,0% nel gruppo fluconazolo, p = 0,07) anche se c'era un trend favorevole al posaconazolo senza però raggiungere la significatività statistica. Per quanto invece riguardava la profilassi dell'aspergillosi, il posaconazolo risultò superiore al fluconazolo (incidenza di aspergillosi 2,3% vs 7%, p=0,006). Limitando l'osservazione alle micosi invasive, il posaconazolo risultò superiore al fluconazolo sia nella profilassi di tutte le micosi invasive (2,4% vs 7,6%, p=0,004), che nella profilassi delle micosi invasive da Aspergillus (1% vs 5,9%, P=0,001).
La mortalità globale fu simile nei 2 gruppi, ma quella per micosi invasive fu minore nel gruppo posaconazolo (1% vs 4%, p=0,046).
Entrambi i farmaci furono ben tollerati.
Conclusione
Il posaconazolo è risultato superiore al fluconazolo sia nel prevenire l'aspergillosi invasiva che nel ridurre la mortalità per micosi invasive.
Neutropenia da chemioterapia per leucemia acuta o per sindrome mielodisplastiche
Nei pazienti leucemici l'incidenza di micosi raggiunge il 24%, e la mortalità è del 40-50% per candidosi o aspergillosi, e del 70% o più per zigomicosi o fusariosi. La profilassi è desiderabile perché un ritardo nell'inizio della terapia antifungina aumenta la mortalità.
Cornely et al. (2) hanno condotto un trial multicentrico su 602 pazienti neutropenici per chemioterapia in corso di leucemia acuta o sindrome mielodisplastica, randomizzati come segue:
- 304 pazienti assunsero a scopo profilattico posaconazolo 200 mg x 3/die per os
- 298 pazienti (gruppo controllo) assunsero a scopo profilattico fluconazolo 400 mg sospensione orale (240 pazienti) o itraconazolo sospensione orale 200 mg x 3/die (58 pazienti).
La profilassi veniva data fino a completa remissione della neutropenia, o fino alla constatazione di una micosi invasiva, o per un massimo di 12 settimane.
L'end point primario era la comparsa sicura o probabile di una micosi invasiva in corso di profilassi. La morte per qualsiasi causa era un end point secondario.
Risultati
Una micosi invasiva sicura o probabile fu riportata in 7 pazienti (2%) del gruppo posaconazolo e in 25 pazienti (8%) del gruppo controllo: ciò dimostra la superiorità del posaconazolo (p<0,001).
I casi di aspergillosi invasiva furono 2 (1%) nel gruppo posaconazolo vs 20 (7%) nel gruppo controllo (p<0,001).
La sopravvivenza fu significativamente più lunga nel gruppo posaconazolo che nel gruppo controllo (p=0,04).
Nel gruppo posaconazolo, l'NNT (Number Needed to Treat), cioè il numero di pazienti da trattare risultò essere 16 per prevenire un caso di micosi invasiva, e 14 per prevenire un decesso.
Conclusione
Nei pazienti neutropenici per chemioterapia, il posaconazolo previene le micosi invasive e migliora la mortalità globale meglio di fluconazolo o itraconazolo.
Commento
Quanto questi risultati sono traducibili nella pratica clinica di tutti i giorni? Il commento editoriale di De Pauw e Donnelly (3) segnala che nel loro Centro ematologico di Nijmegen (Olanda) preferiscono non usare la profilassi routinaria nelle patologie sopra descritte perché nel loro Centro l'incidenza di aspergillosi è bassa, dell'ordine del 4,5%, il che significa che per loro l'NNT sarebbe 22 e non 16, il che significherebbe un costo elevato per prevenire una malattia che comunque, se trattata in tempo, può rispondere bene sia all'amfotericina B che al voriconazolo o al caspofungin. Ma gli stessi autori ammettono prima di tutto che alla luce dei suddetti risultati il posaconazolo è senza dubbio il farmaco di scelta per la profilassi, e secondo che la strategia in altri centri, con maggior incidenza di aspergillosi, potrebbe o dovrebbe essere diversa e quindi affidarsi proprio al posaconazolo.
Bibliografia
- Ullmann A et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-vs-host disease. NEJM 2007; 356: 335-47.
- Cornely et al. Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. NEJM 2007; 356: 348-59.
- De Pauw B, Donnelly JP. Prophyilaxis and aspergillosis - has the principle be proven? NEJM 2007; 356: 409-11.
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